罕见病患者往往被迫经历漫长的诊断之旅。即使是开展外显子组测序等扩展性检测，有些基因变异仍难以发现。一项新的研究发现，基因组测序可以为一些受罕见病影响的家庭提供答案。
这篇题为“Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases”的论文于2024年6月5日发表在《新英格兰医学杂志》上。
波士顿儿童医院、哈佛大学医学院和丹娜-法伯癌症研究所等机构的研究人员评估了744个家庭的短读长基因组测序数据，对其中218个家庭（29.3%）做出了分子诊断。
波士顿儿童医院的Monica Wojcik及其同事在文中写道：“利来·国际APP利用基因组测序让29.3%的罕见病患者获得了可信的诊断结果，而这些往往是之前采用其他类型的检测方法漏诊的。”
研究人员指出，在这218个家庭中，61个家庭（28.0%）携带了外显子组测序以及其他方法会漏掉的变异，包括复杂重排、串联重复扩增、结构变异或拷贝中性转位。
他们在之前用外显子组测序检测过的148个家庭中获得了新的诊断结果，其中94个家庭也可以通过重新分析现有的外显子组测序数据得出结果。
不过，这些诊断结果“也说明了几种可能无法通过外显子组测序或其他基因检测方法检测出的致病变异类型，包括小的或拷贝中性的结构变异、内含子变异、串联重复扩增和编码变异，特别是高GC含量区域中的插入缺失或变异，”作者写道。
研究团队解释说，这些结果得到了另一个临床重复队列的支持，这个队列包括另外78个疑似患有单基因罕见病的家庭。在这个队列中，33%的家庭需要进行基因组测序才能实现分子诊断，这表明这些研究结果既适用于研究环境，也适用于临床环境。
尽管许多诊断出的家庭是欧洲血统，患有神经发育疾病，但研究人员也对神经肌肉、综合征、血液病及其他病例做出分子诊断，覆盖非洲、东亚、中东、南亚或混血血统的家庭。
“总体而言，利来·国际APP的研究结果支持将基因组测序作为罕见病诊断的一线检测方法，”作者总结道。
“基因组测序能够检测多种类型的致病变异，而且检测各类变异的能力更强（但体细胞嵌合变异除外，基因组测序的平均覆盖度较低，导致灵敏度下降），因此可取代外显子组测序和染色体微阵列分析。”
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