一些遗传性基因缺陷会导致免疫反应过度，这可能是致命的。使用CRISPR-Cas9基因编辑工具，这些缺陷可以被纠正，从而使免疫反应正常化。
家族性噬血细胞淋巴组织细胞病(FHL)是一种罕见的免疫系统疾病，通常发生在18个月以下的婴儿和幼儿中。这种情况很严重，死亡率很高。它是由阻止细胞毒性T细胞正常工作的各种基因突变引起的。这是一组免疫细胞，可以杀死病毒感染的细胞或其他改变的细胞。如果患有FHL的儿童感染了一种病毒——比如eb病毒(EBV)，但也感染了其他病毒——细胞毒性T细胞不能消除被感染的细胞。相反，免疫反应会失去控制。这会导致细胞因子风暴和过度的炎症反应，影响整个生物体。
Max delbrbrck中心免疫调节和癌症实验室主任Klaus Rajewsky教授说:“医生通过化疗、免疫抑制和骨髓移植的结合治疗FHL，但许多儿童仍然死于这种疾病。”因此，他和他的团队开发了一种新的治疗策略。利用CRISPR-Cas9基因编辑工具，研究人员成功地修复了来自小鼠和两个危重婴儿的缺陷T细胞。修复后的细胞毒性T细胞功能正常，小鼠从噬血细胞淋巴组织细胞病中恢复。
Rajewsky和他的团队现在已经在《科学免疫学》杂志上发表了他们的研究结果。
基因修复策略在小鼠身上起作用
这项研究的起点是小鼠，研究小组可以模拟EBV感染。在这些动物身上，研究人员改变了一种叫做穿孔素的基因，使其功能完全丧失或严重受损——这是FHL患者常见的遗传缺陷。当他们引发类似EBV感染的情况时，受影响的B细胞不受控制地繁殖，因为有缺陷的细胞毒性T细胞无法消除它们。结果，免疫反应进入超速状态，小鼠出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。
接下来，研究小组从小鼠的血液中收集了T记忆干细胞——即活性细胞毒性T细胞能够成熟的长寿命T细胞。研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑工具修复记忆T细胞中有缺陷的穿孔素基因，然后将校正后的细胞注射回小鼠体内。动物的免疫反应平静下来，症状消失。
保护能持续多久是不确定的
该论文的第一作者Xun Li博士使用了两名患病婴儿的血液样本来测试该策略是否也适用于人类。一个有缺陷穿孔素基因，另一个有不同的缺陷基因。“利来·国际APP的基因修复技术比以前的方法更精确，T细胞在经过基因编辑后几乎没有变化，看到记忆T细胞如何有效地从少量血液中繁殖和修复也是令人着迷的。”细胞培养实验表明，婴儿修复的T记忆细胞能够产生正常的细胞毒性T细胞反应。
这意味着治疗机制在原则上是有效的。但在患者从这一发现中受益之前，研究小组需要首先解决一些悬而未决的问题，并在临床试验中测试这种治疗理念。
“这种保护作用能持续多久还不确定。由于T记忆干细胞在体内停留了很长时间，利来·国际APP希望这种疗法能提供长期甚至永久的保护。同样可以想象的是，患者可以反复使用修复后的T细胞进行治疗。这个过程是微创的，因为只需要少量的血液，而且老鼠不需要任何准备治疗——不像骨髓移植。利来·国际APP非常希望利来·国际APP的作用机制是治疗FHL的一个突破，要么为成功的骨髓移植赢得更多的时间，要么甚至作为一种治疗本身。”Rajewsky说。
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